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terça-feira, 6 de dezembro de 2011

Linfoma

Quando nos referimos ao linfoma, estamos tratando de um grupo de doenças bastante complexo, com características diferentes, dependendo das células em que ocorrem, com causas diferentes, embora sua origem seja de difícil determinação, com graus de evolução da doença específicos para cada tipo linfoma; por isso, nesta postagem iremos citar, de forma geral, os principais tipos de linfomas, de acordo com suas classificações estabelecidas no meio científico, dando a definição básica para cada um deles. Inicialmente falaremos um pouco sobre o sistema linfático, assim o leitor poderá situar-se melhor e entender um pouco dessa doença que atingem uma grande parcela de pessoas em todo mundo.
Linfoma é uma proliferação anormal e descontrolada das células linfóides, linfócitos do tipo B e T, que compõem fundamentalmente o nosso sistema de defesa. Essas células se localizam no tecido linfóide, que forma, conjuntamente com outras estruturas, o sistema linfático - mecanismo de defesa do nosso organismo contra agentes infecciosos como vírus e bactérias. Esse sistema é composto pelos vasos linfáticos, gânglios linfáticos (linfonodos localizados em posições estratégicas no corpo), linfócitos (células residentes nos gânglios) e órgãos associados (timo, medula óssea, baço, adenóides, amígdalas, entre outros).
imagem esquemática do sistema linfático
Por motivos pouco conhecidos, em determinado momento, linfócitos localizados nos linfonodos começam a se multiplicar e a crescer desordenadamente, resultando em um aumento da massa de tecido localizada no gânglio. Estudos associam o desenvolvimento dessa neoplasia a uma resposta imunológica intensa e continua, que pode se tornar muito recorrente, chegando à característica de crônica, desencadeada quando células especializadas detectam um agente infeccioso em nosso organismo; uma ação imediata é realizada por essas células em resposta a um antígeno presente, sinalizando aos linfócitos que se multipliquem para combater a infecção. Essa reprodução excessiva de linfócitos aumenta o grau de erro associado à replicação do DNA celular, gerando nesse caso células mutantes que podem crescer e se multiplicar descontroladamente. O acúmulo progressivo de um único clone de células linfóides, resultante de múltiplas alterações genéticas que ocorrem no genoma da célula, pode levar ao desenvolvimento de um câncer.
Desde os trabalhos pioneiros do Dr. Thomas Hodgkin em 1832, que foi o primeiro estudioso a diagnosticar e relatar a doença, veem tentando se estabelecer sistemas para classificação dos diferentes tipos de linfomas. Em 2001 a OMS lançou a “Classificação da Organização Mundial da Saúde para as neoplasias dos tecidos linfóides e hematopoiéticos”, que atualmente é aceita como padrão para a classificação dos linfomas. A classificação baseia-se em critérios morfológicos e imunoistoquímicos, havendo também forte fundamentação biológica, incluindo-se as mais atuais evidências da genética molecular. Basicamente, os Linfomas são divididos em três tipos principais: Linfoma de Hodgkin, Neoplasia de células linfóides T e NK e Neoplasias de células linfóides B, as duas últimas são agrupas em uma classe de Linfomas não-Hodgkin.


O Linfoma de Hodgkin se caracteriza histologicamente pela presença no linfonodo de células malignas multinucleadas, as chamadas células de Reed-Sternberg, homenagem aos médicos que as descreveram primeiramente; é mais comum na idade adulta jovem, dos 15 aos 40 anos, em maior freqüência entre 25 a 30 anos.


Linfomas Não-Hodgkin são muito mais comuns que os Linfomas de Hodgkin, com surgimentos em outras células do tecido linfóide. Podem ocorrer em qualquer idade e dependendo das células que se tornaram malignas são classificados em subtipos, de acordo com a característica histológica específica em que se apresentam.
Como há inúmeros tipos de linfomas atualmente relatados na literatura médica, neste poste, iremos abordar mais especificamente o Linfoma de Burkitt, descrevendo as alterações celulares e histológicas com um enfoque mais direcionado à biologia celular e molecular e também à bioquímica. Escolhemos esse tipo, pois há diversos trabalhos publicados no meio científico sobre esse linfoma. Somando a isso, existe a ação de um tipo de vírus, no tipo endêmico da doença, com papel relevante na indução da carcinogênese. Para os leitores, será muito prazeroso entender como as proteínas virais agem nas proteínas celulares repressoras de tumores.
Linfoma Burkitt
O linfoma de Burkitt, do tipo não-Hodgkin, apresenta dois subtipos, o endêmico e o esporádico. O tipo endêmico está fortemente relacionado com a área geográfica, sendo bem mais comum em regiões endêmicas de malária na África e estando ligada ao vírus Epstein-Barr.
A doença está relacionada a mutações do gene c-myc, que desempenha papel importante em vários aspectos da biologia celular, incluindo proliferação, diferenciação, metabolismo e apoptose. Um passo na transformação maligna dos linfócitos ocorre pela justaposição de um gene que codifica o receptor das imunoglobulinas (Igs) ou receptor de células T (TCR) com um gene que controla a proliferação e diferenciação celular (aqui, o gene c-myc)1.
1 Revista Brasileira de Cancerologia, 2001, 47(3): 291-01
O que acontece:
 O proto-oncogene c-myc é translocado do cromossoma 8 para os loci dos genes das Igs, no cromossoma 14 e parte das cadeias do cromossoma 14 são translocados para o cromossoma 8.
Devido à translocação:
 A conseqüência é que o gene passa a ser regulado como um receptor imune e não mais como um gene que deve ser ativado e desativado. Então, um potente programa de crescimento celular é ativado, contribuindo para a transformação neoplásica.
A forma de trasnlocação é diferente nos diferentes tipos de Linfoma Burkitt:
 No LB endêmico, a quebra do gene c-myc ocorre a longa distância (5’acima) das seqüências codificadoras e regulatórias do gene e, após a translocação, ocorrem mutações no 1º exon.
 No LB esporádico, o ponto de quebra do c-myc geralmente é próximo ou dentro do primeiro exon, resultando em alteração estrutural ou funcional do gene.
Pontos de quebra no linfoma de Burkitt. A: Gene c-myc normal com 3 exons. B: No LB esporádico a quebra do gene ocorre no exon 1. C: No LB endêmico a quebra é distante das regiões regulatórias e os três exons permanecem intactos; mutações no exon/intron 1 se sucedem. CH , região constante da cadeia pesada; S, região switch; E, segmento enhancer; JH , região joining.
Adaptado de Goldsby, RE; Carrol,WL. J Ped Hematol / Oncol 20:286-296, 1998.


Interação das proteínas do vírus Epstein-Barr:
 O genoma viral é constituído de aproximadamente 100 genes que são expressos durante a replicação, mas somente 10 desses genes são expressos nas células B.
 A diminuição das proteínas virais durante a latência do vírus diminui o número de proteínas que possam ser reconhecidas por células T citotóxicas e permitem a evasão do vírus da destruição pelos mecanismos de defesa do sistema imune.
 A proteína viral LMP-1 é oncogênica e sua expressão resulta no aparecimento de linfomas de células B, além de ligar-se ao Fator de Necrose Tumoral, induzindo a proliferação e linfomas de células B.
Células B sob a influência: a transformação de células B pelo vírus Epstein-Barr. Fonte: Nature Reviews Immunology 3, 801-812 (Outubro, 2003)


Bom, aqui foi um resumo básico, é claro, sobre esse tipo de linfoma, se vocês se interessarem mais a respeito do assunto, temos as referências bibliográficas para pesquisa abaixo.



Referências Bibliográficas:


http://bvsms.saude.gov.br/bvs/sus/pdf/julho/esperanca_cura_linfomas_1307.pdf
http://www.ciencianews.com.br/cien-news/biol-cancer.htm
http://pt.wikipedia.org/wiki/Linfoma
Vaux DL, Cory S, Adams JM. Bcl-2 gene promotes haemopoietic cell survival and cooperates with c-myc to immortalize pre-B cells. Nature 1988; 335(6189): 440-2.


Postado por Rafael Fonseca

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