Cuidado com as paçocas!!!

 

Fungo do gênero Aspergillus

Aflatoxina é um tipo de micotoxina produzida por fungos do gênero Aspergillus, desenvolve-se principalmente em amendoim, milho, nozes, arroz, algodão, entre outros. Atualmente, em média 17 compostos são designados pelo termo aflatoxina, neste post será falado sobre a aflatoxina B₁ (AFB₁). Esta apresenta alta toxicidade tendo um caráter mutagênico e carcinogênico, que afeta principalmente o fígado. Por isso, a concentração de aflatoxina presente em alimentos derivados do amendoim, por exemplo, começou a ser controlada, no Brasil o limite dessa substância é de 20 mg por quilograma do alimento. A absorção das aflatoxinas ocorre no trato gastrointestinal, porém sua transformação ocorre no fígado durante o processo de detoxificação. Para que os efeitos tóxicos da AFB₁ sejam manifestados, ela é ativada metabolicamente no fígado formando o composto 8,9-óxido de aflatoxina B₁ ou AFB₁-epóxido. Este composto apresenta caráter eletrofílico, logo possui afinidade por sítios nucleofílicos presentes em moléculas como o DNA, RNA e proteínas, reagindo com eles rapidamente através de ligações covalentes. O AFB₁-epóxido ao se ligar ao DNA forma adutos, através da ligação dessa substância com guaninas, que são as bases mais susceptíveis a esse ataque. Após sua formação esses adutos podem ser retirados deixando inicialmente sítios vagos no DNA, que posteriormente tendem a ser preenchidos com adenina, consequentemente onde tinha uma guanina agora terá uma timina no lugar. Isso gera um ponto de mutação bastante significativo que pode ser suficiente para a iniciação de um processo cancerígeno. Essa mutação pode alterar a expressão de genes que regulam a diferenciação e o crescimento celular, como genes supressores de tumor. A formação desse aduto pode ocasionar uma mutação, por exemplo, no gene supressor de tumor p53, impedindo a produção da proteína p53. A função dessa proteína é detectar possíveis erros na molécula de DNA, e assim fazer com que eles sejam reparados para que o ciclo celular prossiga. A p53 também atua como ativador transcricional, ativando a transcrição de genes alvos, como o produtor da proteína p21. Essa proteína age como bloqueadora do ciclo celular, e com isso permite o reparo e a eliminação do dano do DNA. Mutações no gene p53 ocasionam perda da sua habilidade transcricional, e a ausência da proteína produzida por ele impedirá o bloqueio do ciclo celular para o reparo de danos no DNA. Isso aumenta a instabilidade genética, pois mutações poderão ocorrer e não serão reparadas, tornando elevadas as chances da célula se tornar neoplásica. O principal tipo de câncer causado pela ingestão de aflatoxinas é carcinoma hepático, câncer de fígado, devido à ativação metabólica dessa substância por esse órgão. Alguns produtos alimentícios a base de amendoim podem vim contaminados com aflatoxinas, a paçoca é um bom exemplo, pois apesar de ser utilizado amendoim torrado para a sua produção, o calor fornecido não elimina a aflatoxina que pode estar presente no amendoim. E para quem gosta de paçoca como eu, fique de olho bem aberto, pois nem sempre as vigilâncias sanitárias cumprem corretamente as fiscalizações. Procure comprar paçocas de marcas mais confiáveis. O exemplo está um pouco antigo, mas em 2004 a anvisa interditou alguns lotes de paçocas que possuíam taxas de aflatoxina acima do permitido, 30 mg/kg. Abaixo está o quadro com os fabricantes que tiveram os lotes de paçocas interditados.





Lotes interditados pela Anvisa

Fontes: http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0034-89101997000400011&script=sci_arttext
http://www.cib.org.br/pdf/biotech09.pdf
http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0100-40422002000500014
http://www.inmetro.gov.br/consumidor/produtos/amendoim.asp
http://www.anvisa.gov.br/divulga/noticias/2004/290104_2.htm

Postado por: Carla Borges Santos

Diabetes e Câncer

Povo da Diabetes, cuidado com o Câncer!!!

Evidências crescentes indicam uma grande relação existente entre diabetes e câncer. O risco de um indivíduo portador de diabetes tipo 2 adquirir um câncer de cólon, pâncreas, endométrio, mama e fígado é muito aumentado. Estudos laboratoriais têm tentado explicar e justificar os motivos de diabéticos terem uma predisposição muito maior a desenvolver certos tipos de câncer. Os dois mecanismos biológicos mais utilizados para explicar tal relação têm principais possíveis causas:

• A ativação do receptor de insulina pelo seu respectivo ligante
• A ativação cruzada do IGF-1 (insuline-like growth factor 1)

Tais eventos têm sido vistos na literatura como indutores de mitose em células e tecidos e possuem  potencial tumorigênico, e o seu funcionamento bioquímico é descrito da seguinte maneira:

A insulina, hormônio polipeptídico secretado pelas células beta do pâncreas em resposta à elevação dos níveis de glicose, liga-se a um receptor comumente expresso em vários tipos celulares: o receptor de insulina (IR - insulin receptor). O IR é um receptor constituído de resíduos de tirosina que, ao ocorrer a ligação insulina-receptor, sofrem auto-fosforilação, o que ativa a enzima tirosina kinase. Uma vez ativada, o IR pode então fosforilar uma série de proteínas intracelulares:

1. O IR fosforila proteínas pertencentes ao IRS ( insulin receptor substrate em inglês) e a proteína Shc.
2. A ligação IR-IRS ativa a enzima PI3K (phatidylinositol 3-kinase), que ativa a via da Akt.
3. A ligação IR-Shc ativa a cascata da ERK (extracellular signal-regulated kinase), que faz parte de uma via de uma proteína kinase ativadora de mitose (MAPK).

A via da Akt e MAPK promovem cojuntamente uma forte influência para se iniciar o processo de tumorigênese, lembrando que a via da IGF-1 (também ativada por ligação à insulina) também leva a ativação dessas vias potencialmente tumorigênicas.

O resultado de tais cascatas de reações bioquímicas levam aos seguintes eventos celulares:

• Aumento de proliferação celular
• Aumento do potencial invasivo do tecido
• Angiogênese (processo de formação de novos vasos sanguíneos para as necessidades nutricionais das células tumorais)
• Redução da apoptose (morte celular programada, que levaria a célula tumoral à morte)

Há outras alterações fisiológicas que contribuem para o funcionamento das vias supracitadas, no caso do câncer de mama, por exemplo, o aumento de produção de hormônios sexuais pode facilitar o processo de tumorigênese. A ação da insulina com sinergia à ação do estradiol (hormônio sexual) irão promover a progressão do ciclo celular.

Referências Bibliográficas:

http://www.liebertonline.com/doi/abs/10.1089/152091501300209633
http://content.karger.com/ProdukteDB/Katalogteile/isbn3_8055/_86/_40/fdiab19_03.pdf

 


Postado por: Érica Ribeiro Fontes de Lima

Carcinogênese. O que é e como ocorre?

Antes de qualquer coisa, é bom lembrar que o câncer ou neoplasia, como é conhecido no meio acadêmico, provém de um acontecimento genético. Os genes contêm as informações para a produção das proteínas necessárias ao correto funcionamento do organismo. A ativação e desativação de genes é que determinam o comportamento da célula, indicando se esta deve se dividir, diferenciar, importar e exportar nutrientes entre outras funções. Sendo assim, qualquer fator que influencie esse processo de regulação da expressão gênica pode ser um fator que induza o aparecimento de tumores. Um exemplo é o processo de replicação do DNA.  Nele, há a possibilidade de se gerar erros de pareamento, que são corrigidos por algumas proteínas. Dessa forma, um defeito hereditário no gene que corrige o processo é um fator que contribui para a formação de tumores, já que defeitos serão sempre propagados a cada replicação.
O processo de carcinogênese é toda uma série de passos que levam uma célula normal a virar célula tumoral e à sua malignização, caracterizando o câncer. O DNA apresenta genes responsáveis pela regulação do processo de divisão celular e diferenciação conhecidos como protooncogenes. Eles recebem essa denominação, pois qualquer funcionamento anormal desses genes induz o processo carcinogênico. Além disso há também alguns genes responsáveis pela produção de proteínas que impedem o processo de tumoraização celular, conhecidos como genes supressores de tumor.
Tudo começa na mutação dos protooncogenes (protooncogenes mutados são conhecidos como oncogenes), que agora passam a induzir a contínua divisão celular e inibem genes que levam a produção de algumas proteínas reguladoras do ciclo celular, as proteínas supressoras de tumores. Essa mutação é relacionada a fatores externos, que podem ser agentes químicos, radiação, vírus, dentre outros e, ainda pode ser de origem hereditária, ccaracterizada por protooncogenes herdados já com mutação. Sendo assim, a carcinogênese é uma combinação de fatores genéticos e ambientais que resultam na divisão celular desordenada. Essas mutações podem ocorrer de várias maneiras: translocação de cromossomos, mutações pontuais, na qual há mudança de apenas um aminoácido na proteína produzida, amplificação da expressão dos protooncogenes (muito relacionada com os cânceres causados por vírus) e, ainda, a fusão de genes, que caracteriza a formação de proteínas anormais na célula, as quimeras.
Como o aparecimento do câncer é fruto da formação de clones de células anormais, é interessante conhecer um pouco mais sobre o ciclo celular. Ele apresenta duas etapas principais: a intérfase e a divisão propriamente dita. A intérfase é um momento em que a célula cresce e duplica seu DNA para gerar suas células-filhas. Ela pode ser dividida em três fases (G1,S e G2) e cada uma dessas etapas são sequencias em que uma só ocorre com o término da anterior. Os principais atores do processo de divisão celular são as proteínas denominadas ciclinas, as CDKs (quinases dependentes de ciclinas) e a p53. Para que uma fase seja iniciada, uma ciclina específica liga-se a sua CDK respectiva, que ativada cumpre seu papel de quinase e fosforila outras proteínas e as ativa, promovendo uma cascata de eventos necessários na etapa vigente. A transição de uma fase à outra então é determinada pelo tipo de ciclina em grande concentração celular. Além disso, acontece algo interessante na passagem de G1 para S. Caso o DNA esteja com algum dano estrutural, a proteína p53, que é uma conhecida proteína supressora de tumores, é induzida a um aumento de concentração e se liga ao DNA. Sua ligação induz a transcrição gênica que produzirá a proteína p21, que se liga a CDK II, necessária ao avanço para a fase S, e impede o avanço do ciclo a fim de não perpetuar o erro às células-filhas e reparar o DNA. Sendo assim, qualquer dano ao gene que codifica essa proteína é um fator potencial de geração de células tumorais.

Explicado tudo isso, podemos introduzir a divisão da carcinogênese: estágio de iniciação, estágio de promoção e estágio de progressão. No primeiro estágio, a célula é ativada geneticamente para virar uma célula tumoral pelo fatores externos já mencionados. Depois, a constante exposição a agentes oncopromotores, que podem ser hormônios, leva a célula ativada à sua malignização (essa exposição pode demorar anos para gerar o câncer em si). O estágio final ocorre quando há a descontrolada e rápida divisão celular até que sejam percebidos os primeiros sintomas da patologia. Um exemplo pode ser o câncer de próstata em que, após a alteração genética usual das células tumorais, a constante exposição delas a testosterona acaba por torna-las malignas e se instala o câncer propriamente dito.
Bem, percebe-se, portanto, que o processo que leva a geração de uma célula cancerosa é longo e depende de um constante acúmulo de erros na sua estrutura genética. Isso explica o porquê da maior incidência de câncer em pessoas idosas: o acúmulo de erros gerados após anos e anos de replicação genética, associados à exposição de inúmeros fatores externos e internos acabam ativando os oncogenes e resultam no aparecimento do câncer.

Referências: The p53 tumor suppressor protein - http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK22268/    
http://www.slideshare.net/carlosfpinto/carcinogenese-e-bases-moleculares-da-oncologia
http://www.inca.gov.br/conteudo_view.asp?id=319
Multi-step process of human breast carcinogenesis: A role for BRCA1, BECN1, CCND1, PTEN and UVRAG. - http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22011761




Imagens retiradas dos sites:
http://www.praticahospitalar.com.br/pratica%2040/pgs/materia%2015-40.html
http://literalmenteverdade.blogspot.com/2011/04/cancer-e-quinta-sinfonia-de-beethoven.html
http://www.tiosam.org/enciclopedia/index.asp?q=Ciclo_celular



Postado por Raphael Jinkings

Melanoma

Ah o verão! Férias chegando, viagens marcadas... A única coisa que muitas pessoas conseguem pensar para esse verão é ir à praia ou ao clube para aproveitar o solzinho e pegar aquele bronzeado. Mas é justamente nessa época do ano que nós devemos tomar mais cuidado com a exposição da nossa pele ao sol.

O mesmo sol que nos oferece aquele aspecto de pele saudável é o sol que emite as radiações ultravioletas que podem causar câncer. O câncer de pele é o tipo de câncer que tem a maior incidência no Brasil. Representam cerca de 25% de todos os tumores malignos, conforme os dados do INCA.

Hoje vou falar do Melanoma, que é o tipo de câncer de pele com menor incidência (cerca de 4% no Brasil), porém é o tipo que tem a maior letalidade se descoberto tardiamente.

Mas... O que é melanoma?

Melanoma é uma neoplasia maligna de células da pele chamadas melanócitos. Os melanócitos normalmente se encontram no estado de não proliferação (quiescentes), o que lhes conferiria menor chance de desenvolver um câncer. Entretanto, a proliferação dos melanócitos ocorre e ela depende da interação com os queratinócitos (que são as células da pele que recebem a melanina - proteína responsável pela pigmentação da pele - que é produzida pelos melanócitos).

E o que a radiação ultravioleta tem a ver com o surgimento desse câncer??

Os queratinócitos e os fibroblastos da pele produzem fatores de crescimento como FGF-2, M-SCF, endotelinas e HGF/SF. Esses fatores induzem o melanócito a se multiplicar. Já a radiação UV estimula os queratinócitos e os fibroblastos a produzirem esses fatores, porém ainda não ficou definido como todos esses fatores agem no desenvolvimento do tumor.

O fato é que com a alta produção desses fatores há uma alta taxa de proliferação dos melanócitos que pode vir a gerar o melanoma. A exposição excessiva ao sol causa um estress oxidativo que bloqueia a adesão celular dos melanócitos permitindo assim sua expansão.

E agora? Não vou poder mais curtir a praia nem o clube?

Agora que sabemos que a exposição excessiva ao sol pode levar ao câncer devemos tomar mais cuidado com a nossa exposição ao sol. Vivemos em um país tropical no qual a incidência de radiação solar é elevada. É quase impossível não se expor ao sol nem é saudável essa atitude. Devemos primeiramente utilizar protetor solar com o fator de proteção no mínimo 15. Se a exposição for prolongada deve-se retocar o protetor após suor excessivo, contato com a água e de 2 em 2 horas.

Estudos indicam que a exposição excessiva nos primeiros 10 a 20 anos de vida aumenta o risco de desenvolver câncer de pele. Se você é adolescente e adora ir à praia ou se você tem filhos pequenos dê mais atenção ainda quando seu filho for brincar no paquinho, no clube ou na areia da praia. Protega-se!

O vídeo abaixo é uma campanha que fala sobre a importância do auto-exame e da não exposição excessiva ao sol por parte dos jovens:

Fatores de risco:

Alguns fatores de risco precisam ser levados em consideração como: Exposição à radiação UV (que já foi dita anteriormente e foi corroborada pelo vídeo), pele clara, síndrome de nevos displásicos e uma história familiar de melanoma .

O diagnóstico precoce diminui muito os casos letais da doença. O diagnóstico é feito pelo médico dermatologista que analisa manchas de tons que variam do castanho-claro ao negro. Essa pinta escura normalmente tem bordas irregulares e vem acompanhada de coceira e descamação. A pinta pode surgir ou já ser pré-existente. No caso de ser pré-existente a pinta adquire bordas irregulares e modifica a sua cor. Pode acontecer também de áreas com despigmentação serem melanomas com regressão espontânea.

O tratamento desse tipo de câncer é cirúrgico. Retira-se o tumor e dependendo do estágio da doença faz-se quimioterapia e radioterapia. Se o melanoma desenvolve para metastático a sua chance de cura é muito pequena. Portanto o diagnóstico precoce é essencial para o tratamento efetivo desse câncer.

Hoje foi realizada em Brasília um mutirão feito pela Sociedade Brasileira de Dermatologia para diagnóstico e tratamento de câncer de Pele. Vários dermatologistas e residentes atenderam ontem no HRAN e no HRT avaliando e fazendo pequenas cirurgias de retirada de câncer.

Então é isso, 

Protejam-se!

Referências:

http://www.inca.gov.br/conteudo_view.asp?id=333

http://www.inca.gov.br/conteudo_view.asp?id=335

http://www.inca.gov.br/wps/wcm/connect/tiposdecancer/site/home/pele_melanoma

http://www.inca.gov.br/conteudo_view.asp?ID=21

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17352373
http://agencia.fapesp.br/14826
http://suacidade.org/brasilia/mutirao-de-combate-ao-cancer-de-pele

2005 FERREIRA, Carlos Gil e ROCHA, José Cláudio Casali da. Oncologia molecular. Rio de Janeiro: Atheneu. 2004






Postado por: Érica Ribeiro Fontes de Lima

Câncer de Pâncreas

Steve Jobs

O câncer de Pâncreas é uma doença muito agressiva que ocorre mais em idades avançadas e principalmente em homens. O local mais comum de ocorrer é na cabeça do pâncreas e nas ilhotas pancreáticas. Os tipos mais conhecidos de tumores de pâncreas são os tumores exócrinos e os tumores endócrinos. Os tumores exócrinos crescem nos dutos responsáveis pela produção de enzimas que ajudam na digestão e os endócrinos se formam em células especializadas na produção de hormônios, como a insulina e o glucagon (ambos relacionados a diabetes). Entre os exócrinos esta o adenocarcinoma ductal primário, tipo responsável por cerca de 95% dos casos de câncer de pâncreas no mundo e é a forma mais agressiva da doença, pois suas células se multiplicam muito rapidamente. O outro tipo de exemplo de tumor endócrino, bem menos agressivo, é o carcinoma neuroendócrino de pâncreas, que possui desenvolvimento mais lento. Recentemente esse tipo de câncer foi diagnosticado no cofundador da Apple: Steve Jobs. O tumor se desenvolveu na parte endócrina e chegou ao fígado  gerando metástase. Outro famoso que também enfrentou uma luta contra essa doença foi Patrick Swayze, ator de Dirty Dance e Ghost.

Patrick Swayze

Infelizmente, os sintomas dessa doença só aprecem nos estágios mais avançados da doença, que podem ser dor ou icterícia e perda de peso. A perda de peso pode ocorrer pela deficiência de enzimas pancreáticas quando os ductos pancreáticos são obstruídos pelo tumor ocorrendo baixa absorção dos nutrientes.  

Os principais fatores relacionados ao câncer de pâncreas são a obesidade, alimentação, como excesso de gordura, diabetes mellitus, erros genéticos e o tabagismo. Existe um motivo comum que pode explicar o câncer de pâncreas na obesidade, na diabetes mellitus e com excesso de comida gordurosa que é a resistência a insulina.

O tecido adiposo libera entre outras substancias peptídeos hormonais como leptina, adiponectina, que podem estimular a angiogênese e aumentar a expressão das metaloproteinases. Ele também leibera resistina, citocinas inflamatórias como o fator de necrose tumoral alfa (TNFa), interleucina-6 (IL-6) e fator transformador de crescimento b (TGF- b). O aumento da liberação de ácidos graxos livres, resistina,TNFa,IL-6 pelo tecido adiposo e a redução da liberação de  adiponectina dão origem a resistência a insulina(FONSECA, E. A. I. Influência da Obesidade e da Resistência à Insulina sobre o Desenvolvimento Tumoral: Efeito da Metformina). Normalmente a quantidade de gordura corporal é proporcional ao grau de resistência a insulina. Como a captação de glicose pelos tecidos diminui, o pâncreas passa a secretar mais insulina, essa hiperinsulimia pode gerar o câncer de pâncreas. A insulina promove o crescimento do tumor por estimular o aumento do IGF-1 (fator que estimula o crescimento celular, assim como a insulina) e também é graças a ele que aumenta a síntese de VEGF(fator de crescimento endotelial vascular) podendo causar a angiogênese. Na obesidade são gerados vários tipos de radicais livres que podem danificar o DNA gerando uma mutação.

De acordo com os estudos da autora Maria Adelaide A. Pereira do artigo Diabetes mellitus e carcinoma ductal de pâncreas, a diabetes mellitus pode tanto induzir ao câncer de pâncreas como o câncer de pâncreas pode induzir a diabetes mellitus. O câncer de pâncreas pode desencadear a diabetes mellitus pelo aumento da produção, pelas células beta da ilhota pancreática, do polipeptideo pancreático amilina secretado em quantidades equimolares a insulina em resposta a elevação da glicemia. Em pacientes com câncer de pâncreas a produção de amilina aumenta sem que a de insulina aumente também. A amilina inibe a síntese de glicogênio hepático e provoca resistência à insulina, por isso ela pode ser uma das responsáveis pelo câncer de pâncreas. Já a diabetes mellitus pode também ser um fator de risco para o desencadeamento do câncer de pâncreas. Isso pode ocorrer pela hiperplasia das células das ilhotas beta. Um tumor nessas células causa o hiperinsulinismo e junto com o aumento da expressão de receptores de IGF-1 pode promover o crescimento de células portadoras de mutações.

A ativação do gene K-ras no códon 12, a mutação do gene p53 no cromossomo 17 e uma expressão exagerada do receptor de VEGF são as principais causas relacionadas ao câncer de pâncreas. Outras causas estão  relacionadas a deleções de genes de supressão tumoral que resultaram na perda do gene do retinoblastoma e no gene da polipose adenomatosa coli (APC). Esses genes codificam enzimas que reparam alterações do DNA potencialmente patológicas que ocorrem durante a replicação do material genético.

Os dois principais carcínogenos que provavelmente são responsáveis pelo carcinoma pancreático são o benzo-a-pireno e as nitrosaminas tabaco-específicas, ambos presentes no cigarro, que chegam ao pâncreas tanto pelo sangue quanto pela bile entrando em contato com o ducto pancreático. Ao entrar na célula são alterados por processos metabólicos. As enzimas pertencentes à classe do citocromo P-450(Cyps) são as responsáveis por oxidar os HAPs(hidrocarbonetos aromáticos policíclicos) e converte-los em moléculas fáceis de serem excretadas para não prejudicar a célula. Entretanto, quando os hidrocarbonetos policíclicos são oxidados eles se tornam moléculas altamente reativas com o DNA e assim podem causar mutações (figura 2). A função principal das enzimas P-450 de livrar a célula desses compostos é invertida ao transformar os HPAs, que eram procarcinógenos quimicamente inertes e não reativos,em carcinógenos terminais altamente reativos podendo atacar diretamente o DNA. Mesmo a estrutura das bases viradas para dentro na hélice dupla de DNA ser uma proteção dos ataques de agentes químicos, os HAPs possuem a capacidade de formar ligações covalentes com várias bases, formando um aduto de DNA. Os carcinógenos terminais são extremamente reativos e possuem tempo de vida muito baixo, por isso atacam as primeiras células onde entram.

Figura 2 - Metabolismo do benzo-a-pireno.

Um dos tratamentos é com o uso de cirurgia, se a doença estiver no início, por isso ela possui alta taxa de mortalidade. Pode-se retirar o pâncreas inteiro ou caso a doença tenha se espalhado retirar a vesícula biliar, o duodeno, parte distal do estomago e parte do fígado.

REFERÊNCIAS

DAHELE, M.; FEARON, K. C. H. Imunomodulação lipídica e câncer. In:_____Dieta, Nutrição e Câncer. 1.ed. São Paulo: Editora Atheneu, 2006. p. 679-688.

FONSECA, E. A. I. Influência da Obesidade e da Resistência à Insulina sobre o Desenvolvimento Tumoral: Efeito da Metformina. 2010. 40f. Tese (Mestrado em Farmacologia) – Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade de São Paulo, São Paulo.

LUIGI, B. Câncer de Pâncreas. In:_____Bogliolo Patologia. 7.ed. São Paulo: Ganabara Koogan, 2006. p. 1492.


PEREIRA, A. A. M. Diabetes mellitus e carcinoma ductal de pâncreas. 2002. Arquivo Brasileiro de Endocrinologia e Metabologia vol.46 no.6 São Paulo

Postado por: Lara Cristina Ribeiro Pereira

Epigenética e câncer

Os mecanismos epigenéticos são importantes no desenvolvimento e crescimento celular, sendo eles fundamentais na alteração de genes que levam à formação de tumores. Mas primeiramente o que vem a ser a epigenética!? A epigenética é definida como modificações do genoma, alterações da cromatina e do DNA, que são estáveis nas divisões celulares sendo herdáveis durante estas, e que não envolve uma mudança na sequência de nucleotídeos. Observam-se mudanças herdadas nas funções dos genes, mas que não representam alterações nas sequências de bases nucleotídicas da molécula de DNA. Mudanças fenotípicas que serão transmitidas aos descendentes podem ser ocasionadas por modificações ambientais, pois os padrões epigenéticos são sensíveis a estas. A acessibilidade da cromatina para que assim ocorra regulação transcricional através de modificações do DNA e dos nucleossomos, acontece devido à atuação dos mecanismos epigenéticos, sendo os principais: alterações nas histonas e no padrão de metilação do DNA. A expressão gênica está intimamente relacionada com mudanças estruturais da cromatina. Os genes são transcritos quando a cromatina não se encontra condensada, e a expressão dos genes fica inativada quando a cromatina está condensada. Esse dinamismo da cromatina, ora condensada ora descondensada, é controlado pelos padrões epigenéticos, metilação do DNA e modificação das histonas.



Metilação do DNA

 A metilação do DNA silencia a expressão dos genes, quando ele se encontra hipermetilado a cromatina fica inativa, e quando está hipometilado a cromatina está ativa, permitindo a transcrição dos genes. O processo de metilação do DNA se dá através da adição de um grupo metil à citosina, pelas enzimas metiltransferases de DNA. Essas enzimas adicionam um grupo metil ao carbono 5 da citosina, gerando a 5-metilcitosina, sendo esta quimicamente instável podendo sofrer desaminação espontânea resultando em timina.



Metilação do DNA

 A metilação ocorre quase que exclusivamente nas repetições de C ao lado de G, que geralmente formam as chamadas ilhas CpG. Ricas em citosina e guanina, as ilhas CpG, se diferenciam do restante do genoma. A sequência CpG é um sinal para a metilação pelas metiltranferases, e em genes que são altamente expressos ela é encontrada na ponta 5’, região do promotor. Em genes com padrão de expressão restritos, a ilha CpG encontra-se logo após o sítio de iniciação da transcrição. Para serem transcritas as sequências de DNA não devem estar metiladas, e assim a metilação funciona como repressora da expressão gênica. No desenvolvimento de câncer a metilação possui um papel importante, por exemplo, a hipermetilação das ilhas CpG e a hipometilação de genes, podem ocasionar: o silenciamento de genes supressores de tumor e gerar o crescimento desordenado das células pelo favorecimento da transcrição dos protooncogenes, respectivamente. O crescimento celular normalmente é reprimido pelos genes supressores de tumor, dessa forma o silenciamento desses genes pode resultar na perda do controle da regulação negativa e proliferação celular gerando o aparecimento de neoplasias. Um exemplo de como isso ocorre é através da hipermetilação do gene supressor de tumor p16, que não permitirá a transcrição do gene para a produção da proteína p16. A função dessa proteína é se ligar a CDK impedindo sua ligação com a ciclina, causando assim uma interrupção do ciclo celular. Na ausência da p16, o complexo CDK-ciclina será formado e poderá fosforilar a pRb. Quando fosforilada a pRb não é capaz de capturar o fator de transcrição E2F, ficando este livre para estimular a transcrição de genes importantes para a continuidade do ciclo celular, podendo gerar um estímulo excessivo para a proliferação celular levando a formação de neoplasias. Algumas terapias, ainda poucas, já se utilizam da epigenética para o tratamento do câncer. Entre elas, o medicamento Azacitidina, utiliza nucleosídeos análogos as pirimidinas do DNA que irão se incorporar ao DNA que está em replicação e inibir a metilação, devido a inibição das metiltransferases, reativando os genes que foram silenciados previamente. Essa terapia está em estudo, para ser utilizada principalmente em doenças em que há hipermetilação de genes, como as síndromes mielodisplásicas e leucemias, e para tentar diminuir seus efeitos colaterais já que sua ação antineoplásica foi comprovada. A compreensão da epigenética, mecanismos envolvidos na ativação e silenciamento de genes, permite a criação de novos modelos para o tratamento de doenças como o câncer.



Fórmula da Azacitidina





Fontes: http://rubs.up.edu.br/arquivos/rubs/RUBS%20-%20N%C2%BA%203%20-%202008/Artigo%20-%20Epigen%C3%A9tica.pdf
http://genetica.ufcspa.edu.br/seminarios%20monitores/epigenetica_texto_2007.pdf
http://apps.einstein.br/revista/arquivos/PDF/1655-Einsteinv8n4_pg444-448.pdf
http://www.lookfortherapy.com/mesh_info.php?term=Azacitidina&lang=3

Postado por: Carla Borges Santos

Câncer de próstata

O câncer de próstata é um tipo de doença que atinge em maior quantidade homens com idade avançada. A próstata é um órgão muito susceptível a infecções, principalmente por causa da sua posição anatômica (o simples ato de sentar já pressiona a próstata).

A inflamação na próstata é a principal causa do desencadeamento do câncer. Essa inflamação pode estar relacionada à alimentação, como o consumo excessivo de gorduras, exposições a agentes infecciosos, presença de substancias carcinógenas, por exemplo, 2-amino-1-metil-6-phenylimidazo e 4,5-b piridina (PhIP), que derivam da carne queimada, trauma físico, ação hormonal anormal e a fatores genéticos (DE MARZO, A. M.; PLATZ, E. A.; SUTCLIFFE, S.; XU, J.; GRÖNBERG, H.; DRAKE, C. G.; NAKAI, Y.; ISAACS, W. B.; NELSON, W. G. Inflammation in prostate carcinogenesis), (Figura 1). Em algumas famílias a herança é autossômica dominante e nesse caso, o risco de um homem desenvolver carcinoma prostático se o pai ou um irmão tem o tumor é duas vezes maior. O ácido úrico também pode causar infecções na próstata devido a refluxo de urina ou a infecção urinária. A alta concentração desse ácido produz mais radicais superóxido que causam lesões no DNA das células da próstata.

Figura 1 - Tipos de inflamações na próstata.

Uma das funções das células epiteliais da próstata é de funcionar como uma barreira para agentes infecciosos. Para essa função ser mantida as células danificadas devem ser substituídas por divisão celular, aumentando assim o risco de mutação. Uma das conseqüências da inflamação é a liberação pelas células inflamatórias de compostos altamente reativos, como o superóxido, peróxido de hidrogênio e óxido nítrico podendo causar dano ao DNA das células epiteliais.  As células inflamatórias também secretam citocinas que estimulam a angiogênese.

No início da doença não há sintomas, por isso que os exames periódicos devem ser feitos para que a doença possa ser detectada precocemente. Geralmente ela é diagnosticada após um teste de PSA (antígeno prostático específico) elevado ou pelo exame físico (toque retal). Em células normais da próstata o PSA esta com níveis baixos, já em tumores benignos ou malignos seu nível é elevado e se for muito alto é provável que tenha ocorrido metástase linfonodais. As vezes, entretanto, o câncer de próstata causa sintomas semelhantes aos da hiperplasia prostática benigna, que é o aumento da proliferação de células prostáticas (aumento do tamanho da próstata). O PSA é um marcador tumoral, ou seja, uma substância produzida pelo tumor, que é útil na deteção do câncer. Ele é uma serino protease andrógeno-regulada pertencente á familia das calicreínas teciduais e é a principal proteína do sêmem. Há estudos que dizem que o PSA possa estar envolvido no crescimento celular.

Os hormônios sexuais masculinos, apesar de essenciais, também podem estar envolvidos  estão envolvidos no desenvolvimento do câncer de próstata, se eles estiverem em níveis aumentados, de acordo com estudos presentes no artigo Inflammation in prostate carcinogenesis. A testosterona é convertida pela enzima 5-a-redutase em um composto mais ativo, a diidrotestosterona(DHT). A DHT e a testosterona vão para o núcleo e ativam os genes relacionados à divisão celular da próstata. A próstata neoplásica possui grande capacidade de reter e produzir elevadas concentrações de 5-2-diidrotestosterona, um hormônio que é necessário para o crescimento e dispersão da maioria das células cancerígenas. Para diferenciar a hiperplasia prostática benigna de uma célula cancerígena compara-se os níveis de PSA. No HPB os níveis são menores do que no câncer, mas maiores do que em células normais. Outro hormônio que pode causar inflamação na próstata é o estrógeno. Uma alta concentração pode afetar o desenvolvimento e crescimento da próstata e causar também PIN. A neoplasia intra-epitelial prostática (PIN) é o mais provável precursor do câncer de próstata. Ela é caracterizada pela proliferação anormal de células nos ductos prostáticos e glândulas, podendo ser até confundida com o câncer.

O tratamento do câncer de próstata é quase sempre por meio de cirúrgica (prostatectomia radical), quando diagnosticado na fase inicial. São exemplos de outros tratamentos, a radioterapia, a hormônioterapia, irradiação interstical e criocirurgia. A orquiectomia bilateral é ainda considerada o principal tratamento endócrino no carcinoma da próstata.

REFERÊNCIAS

DE MARZO, A. M.; PLATZ, E. A.; SUTCLIFFE, S.; XU, J.; GRÖNBERG, H.; DRAKE, C. G.; NAKAI, Y.; ISAACS, W. B.; NELSON, W. G. Inflammation in prostate carcinogenesis. Nature Publishing Group, Londres, v. 7, april, 2007. p. 256-269.

DZIK, C.; SROUGI, M. Dieta e Câncer de Próstata. In:_____Dieta, Nutrição e Câncer. 1.ed. São Paulo: Editora Atheneu, 2006. p. 231-237.

LAUXEN, P. F. Evolução da neoplasia intra-epitelial prostática. Monografia (Trabalho de Conclusão de Curso em Medicina) – Universidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis, 2006.

LUIGI, B. Câncer Prostático. In:_____Bogliolo Patologia. 7.ed. São Paulo: Ganabara Koogan, 2006. p. 1492.

Postado por: Lara Cristina Ribeiro Pereira

Chá verde e o câncer

O chá verde é constituído entre outras substâncias pelos flavonóides e catequinas. A catequina é muito conhecida quando relacionada a estética, pois uma de suas funções é no  emagrecimento, mas a função mais importante atualmente esta relacionada a um fator que leva a destruição de células cancerígenas. Os flavonóides podem ter ação anti-inflamatória, anti-alérgica e anti-hemorrágica também. As propriedades da catequina estão relacionadas com a presença em sua estrutura de radicais ligados aos seus anéis. Os radicais hidroxil na posição 5’ e 3’ do anel B foram capazes de induzir apoptose da célula e a adição de um grupo 3-Ogalato na posição cis aumenta sua atividade na apoptose e no combate a radicais livres.

Estrutura típica das catequinas

Os radicais livres fazem lesões no tecido e são exemplos o ânion superóxido, o radical hidroxil, óxido nítrico e o peróxido de hidrogênio. A atividade antioxidante das catequinas deve-se ao mecanismo de transferência de elétron delas para os radicais livres estabilizando-os.

O principal agente quimiopreventivo da catequina é a epigalocatequina-3-galato (EGCG), que quando isolada induz a apoptose em células tumorais. Isso é possível pela grande afinidade da EGCG com a camada lipídica da membrana celular que permite a entrada no núcleo das células tumorais.

Exemplo de catequina (EGCG)

A EGCG pode inibir a característica invasiva da célula tumoral e a angiogênese por meio da retirada de radicais oxigênio evitando a nutrição, crescimento da massa tumoral e metástase. Ela também bloqueia o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e induz a apoptose de células tumorais endoteliais. Estudos mostram que o consumo do chá verde aumenta a concentração na célula tumoral de dexorrubicina- substância que ataca as células neoplásicas-, mas não aumenta nas normais.

A inibição do fator NF-KB pela EGCG resultou em ativação das caspases levando a apoptose de células tumorais (WAITZBERG, D. L.; RAVACCI, G. R. Chá Verde e Câncer). A EGCG também prejudica a ação da uroquinase, que é uma hidrolase que degrada a membrana interna e a matriz extracelular. Outras proteínas (metanoproteinases) também são impedidas pela EGCG de degradar a membrana celular por evitar a ligação que esta faz com o zinco nas metanoproteinases.

De acordo com os estudos do artigo O chá verde e suas ações como quimioprotetor,  as catequinas do chá verde têm demonstrado várias atividades quimioprotetora importantes que poderão prevenir e tratar diferentes tipos de câncer, como por exemplo, no câncer de pulmão, pois em ratos constatou-se a inibição da proliferação celular e a indução a apoptose nas células cancerígenas e também no câncer de pele quando aplicada à pele do rato previne a lesão induzida pelos raios UVB devido a sua ação antioxidante, diminuindo a formação de radicais livres.

REFERÊNCIAS

SCHMITZ, W.; SAITO, A. Y.; ESTEVÃO, D.; SARIDAKIS, H. O. O chá verde e suas ações como quimioprotetor. Semina: Ciências Biológicas e da Saúde, Londrina, v. 26, n. 2, jul./dez., 2005. p.119-130.

WAITZBERG, D. L.; RAVACCI, G. R. Chá Verde e Câncer. In:_____Dieta, Nutrição e Câncer. 1.ed. São Paulo: Editora Atheneu, 2006. p. 715-723.

Postado por: Lara Cristina Ribeiro Pereira

Sedentarismo e Câncer

Galera do sofá, hoje o post é para vocês!

Mas o que é sedentarismo, afinal?

O sedentarismo é uma condição caracterizada pela falta de exercícios físicos regulares suficientes para a vida de um indivíduo, podendo trazer-lhe riscos à saúde. Sedentarismo não significa a falta de prática de esportes, uma vez que há vários exercícios físicos como limpar a casa, caminhar até a faculdade,etc, permitindo que o indíviduo praticante de tais exercícios não seja classificado como sedentário. O termo-chave para o sedentarismo é: pequeno gasto energético, uma pessoa sedentária possui um reduzido gasto energético devido à falta de exercícios físicos regulares.

É comprovado na literatura que pessoas sedentárias possuem maior predisposição a desenvolver certos tipos de câncer, dentre os quais podemos citar:

- Câncer de cólon

- Câncer de próstata

- Câncer de endométrio

- Câncer de pâncreas

- Câncer de mama

Estima-se que o sedentarismo está associado a aproximadamente 5% de todos os casos de morte por câncer. A prática de exercícios físicos regulares tem sido associada não somente à menor predisposição de desenvolver um câncer, como também diminui a reincidência e aumenta a possibilidade de cura. Estudos recentes apontam que os principais tipos de câncer prevenidos com a prática de exercícios são bastante prevalentes na população: câncer de próstata, mama e intestino. Entretanto a causa de o sedentarismo ser tão influente na oncogênese não está completamente elucidada na literatura.

A relação dos exercícios físicos e a oncogênese pode ser evocada por diversos mecanismos biológicos. Os de maior aceitabilidade no meio científico considera que o trabalho muscular reduz:

   -   a concentração de insulina na corrente sanguínea

 - fatores de crescimento liberados pelo tecido adiposo

   -   quantidade de radicais livres

A concentração de insulina na corrente sanguínea tem sido associada ao câncer, uma vez que colaboram para o efeito de IGF-1 (fator de crescimento associado à insulina tipo 1), que atua na regulação do crescimento das células musculares e aumenta a suscetibilidade de células do organismo a se tornarem cancerosas.

Os fatores de crescimento liberados pelo tecido adiposo são capazes de estimular a multiplicação das células malignas.

 

O aumento dos radicais livres, conforme a postagem sobre a relação do álcool e o câncer, é capaz de causar dano à molécula do DNA, podendo levar a uma alteração genética que promova a oncogênese.

Além disso, há um componente do sistema imunitário que é a imunidade anti-tumoral, que tem como um de seus mediadores o sistema de fagócitos mononucleares (monócito-macrófago). Tal sistema de fagócitos é significativamente estimulado pelo stress induzido pelo esforço físico, o que contribui para explicar a relação existente entre o sedentarismo e o câncer.

Hoje, o exercício físico regular é utilizado como forma tanto de prevenção como de tratamento do câncer. Ser sedentário como mostra acima traz vários malefícios além da maior propensão à desenvolver o câncer.

Referências bibliográficas
- http://www.fade.up.pt/rpcd/_arquivo/artigos_soltos/vol.2_nr.2/08.pdf
- http://www.yourhealthbase.com/database/a109h.htm
- http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0102-67202011000200004&script=sci_arttext

Postado por: Érica Ribeiro Fontes de Lima