Carcinogênese. O que é e como ocorre?

Antes de qualquer coisa, é bom lembrar que o câncer ou neoplasia, como é conhecido no meio acadêmico, provém de um acontecimento genético. Os genes contêm as informações para a produção das proteínas necessárias ao correto funcionamento do organismo. A ativação e desativação de genes é que determinam o comportamento da célula, indicando se esta deve se dividir, diferenciar, importar e exportar nutrientes entre outras funções. Sendo assim, qualquer fator que influencie esse processo de regulação da expressão gênica pode ser um fator que induza o aparecimento de tumores. Um exemplo é o processo de replicação do DNA.  Nele, há a possibilidade de se gerar erros de pareamento, que são corrigidos por algumas proteínas. Dessa forma, um defeito hereditário no gene que corrige o processo é um fator que contribui para a formação de tumores, já que defeitos serão sempre propagados a cada replicação.
O processo de carcinogênese é toda uma série de passos que levam uma célula normal a virar célula tumoral e à sua malignização, caracterizando o câncer. O DNA apresenta genes responsáveis pela regulação do processo de divisão celular e diferenciação conhecidos como protooncogenes. Eles recebem essa denominação, pois qualquer funcionamento anormal desses genes induz o processo carcinogênico. Além disso há também alguns genes responsáveis pela produção de proteínas que impedem o processo de tumoraização celular, conhecidos como genes supressores de tumor.
Tudo começa na mutação dos protooncogenes (protooncogenes mutados são conhecidos como oncogenes), que agora passam a induzir a contínua divisão celular e inibem genes que levam a produção de algumas proteínas reguladoras do ciclo celular, as proteínas supressoras de tumores. Essa mutação é relacionada a fatores externos, que podem ser agentes químicos, radiação, vírus, dentre outros e, ainda pode ser de origem hereditária, ccaracterizada por protooncogenes herdados já com mutação. Sendo assim, a carcinogênese é uma combinação de fatores genéticos e ambientais que resultam na divisão celular desordenada. Essas mutações podem ocorrer de várias maneiras: translocação de cromossomos, mutações pontuais, na qual há mudança de apenas um aminoácido na proteína produzida, amplificação da expressão dos protooncogenes (muito relacionada com os cânceres causados por vírus) e, ainda, a fusão de genes, que caracteriza a formação de proteínas anormais na célula, as quimeras.
Como o aparecimento do câncer é fruto da formação de clones de células anormais, é interessante conhecer um pouco mais sobre o ciclo celular. Ele apresenta duas etapas principais: a intérfase e a divisão propriamente dita. A intérfase é um momento em que a célula cresce e duplica seu DNA para gerar suas células-filhas. Ela pode ser dividida em três fases (G1,S e G2) e cada uma dessas etapas são sequencias em que uma só ocorre com o término da anterior. Os principais atores do processo de divisão celular são as proteínas denominadas ciclinas, as CDKs (quinases dependentes de ciclinas) e a p53. Para que uma fase seja iniciada, uma ciclina específica liga-se a sua CDK respectiva, que ativada cumpre seu papel de quinase e fosforila outras proteínas e as ativa, promovendo uma cascata de eventos necessários na etapa vigente. A transição de uma fase à outra então é determinada pelo tipo de ciclina em grande concentração celular. Além disso, acontece algo interessante na passagem de G1 para S. Caso o DNA esteja com algum dano estrutural, a proteína p53, que é uma conhecida proteína supressora de tumores, é induzida a um aumento de concentração e se liga ao DNA. Sua ligação induz a transcrição gênica que produzirá a proteína p21, que se liga a CDK II, necessária ao avanço para a fase S, e impede o avanço do ciclo a fim de não perpetuar o erro às células-filhas e reparar o DNA. Sendo assim, qualquer dano ao gene que codifica essa proteína é um fator potencial de geração de células tumorais.

Explicado tudo isso, podemos introduzir a divisão da carcinogênese: estágio de iniciação, estágio de promoção e estágio de progressão. No primeiro estágio, a célula é ativada geneticamente para virar uma célula tumoral pelo fatores externos já mencionados. Depois, a constante exposição a agentes oncopromotores, que podem ser hormônios, leva a célula ativada à sua malignização (essa exposição pode demorar anos para gerar o câncer em si). O estágio final ocorre quando há a descontrolada e rápida divisão celular até que sejam percebidos os primeiros sintomas da patologia. Um exemplo pode ser o câncer de próstata em que, após a alteração genética usual das células tumorais, a constante exposição delas a testosterona acaba por torna-las malignas e se instala o câncer propriamente dito.
Bem, percebe-se, portanto, que o processo que leva a geração de uma célula cancerosa é longo e depende de um constante acúmulo de erros na sua estrutura genética. Isso explica o porquê da maior incidência de câncer em pessoas idosas: o acúmulo de erros gerados após anos e anos de replicação genética, associados à exposição de inúmeros fatores externos e internos acabam ativando os oncogenes e resultam no aparecimento do câncer.

Referências: The p53 tumor suppressor protein - http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK22268/    
http://www.slideshare.net/carlosfpinto/carcinogenese-e-bases-moleculares-da-oncologia
http://www.inca.gov.br/conteudo_view.asp?id=319
Multi-step process of human breast carcinogenesis: A role for BRCA1, BECN1, CCND1, PTEN and UVRAG. - http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22011761




Imagens retiradas dos sites:
http://www.praticahospitalar.com.br/pratica%2040/pgs/materia%2015-40.html
http://literalmenteverdade.blogspot.com/2011/04/cancer-e-quinta-sinfonia-de-beethoven.html
http://www.tiosam.org/enciclopedia/index.asp?q=Ciclo_celular



Postado por Raphael Jinkings