Bioquímica do Câncer: Epigenética e câncer

Os mecanismos epigenéticos são importantes no desenvolvimento e crescimento celular, sendo eles fundamentais na alteração de genes que levam à formação de tumores. Mas primeiramente o que vem a ser a epigenética!? A epigenética é definida como modificações do genoma, alterações da cromatina e do DNA, que são estáveis nas divisões celulares sendo herdáveis durante estas, e que não envolve uma mudança na sequência de nucleotídeos. Observam-se mudanças herdadas nas funções dos genes, mas que não representam alterações nas sequências de bases nucleotídicas da molécula de DNA. Mudanças fenotípicas que serão transmitidas aos descendentes podem ser ocasionadas por modificações ambientais, pois os padrões epigenéticos são sensíveis a estas. A acessibilidade da cromatina para que assim ocorra regulação transcricional através de modificações do DNA e dos nucleossomos, acontece devido à atuação dos mecanismos epigenéticos, sendo os principais: alterações nas histonas e no padrão de metilação do DNA. A expressão gênica está intimamente relacionada com mudanças estruturais da cromatina. Os genes são transcritos quando a cromatina não se encontra condensada, e a expressão dos genes fica inativada quando a cromatina está condensada. Esse dinamismo da cromatina, ora condensada ora descondensada, é controlado pelos padrões epigenéticos, metilação do DNA e modificação das histonas.

Metilação do DNA

A metilação do DNA silencia a expressão dos genes, quando ele se encontra hipermetilado a cromatina fica inativa, e quando está hipometilado a cromatina está ativa, permitindo a transcrição dos genes. O processo de metilação do DNA se dá através da adição de um grupo metil à citosina, pelas enzimas metiltransferases de DNA. Essas enzimas adicionam um grupo metil ao carbono 5 da citosina, gerando a 5-metilcitosina, sendo esta quimicamente instável podendo sofrer desaminação espontânea resultando em timina.

Metilação do DNA

A metilação ocorre quase que exclusivamente nas repetições de C ao lado de G, que geralmente formam as chamadas ilhas CpG. Ricas em citosina e guanina, as ilhas CpG, se diferenciam do restante do genoma. A sequência CpG é um sinal para a metilação pelas metiltranferases, e em genes que são altamente expressos ela é encontrada na ponta 5’, região do promotor. Em genes com padrão de expressão restritos, a ilha CpG encontra-se logo após o sítio de iniciação da transcrição. Para serem transcritas as sequências de DNA não devem estar metiladas, e assim a metilação funciona como repressora da expressão gênica. No desenvolvimento de câncer a metilação possui um papel importante, por exemplo, a hipermetilação das ilhas CpG e a hipometilação de genes, podem ocasionar: o silenciamento de genes supressores de tumor e gerar o crescimento desordenado das células pelo favorecimento da transcrição dos protooncogenes, respectivamente. O crescimento celular normalmente é reprimido pelos genes supressores de tumor, dessa forma o silenciamento desses genes pode resultar na perda do controle da regulação negativa e proliferação celular gerando o aparecimento de neoplasias. Um exemplo de como isso ocorre é através da hipermetilação do gene supressor de tumor p16, que não permitirá a transcrição do gene para a produção da proteína p16. A função dessa proteína é se ligar a CDK impedindo sua ligação com a ciclina, causando assim uma interrupção do ciclo celular. Na ausência da p16, o complexo CDK-ciclina será formado e poderá fosforilar a pRb. Quando fosforilada a pRb não é capaz de capturar o fator de transcrição E2F, ficando este livre para estimular a transcrição de genes importantes para a continuidade do ciclo celular, podendo gerar um estímulo excessivo para a proliferação celular levando a formação de neoplasias. Algumas terapias, ainda poucas, já se utilizam da epigenética para o tratamento do câncer. Entre elas, o medicamento Azacitidina, utiliza nucleosídeos análogos as pirimidinas do DNA que irão se incorporar ao DNA que está em replicação e inibir a metilação, devido a inibição das metiltransferases, reativando os genes que foram silenciados previamente. Essa terapia está em estudo, para ser utilizada principalmente em doenças em que há hipermetilação de genes, como as síndromes mielodisplásicas e leucemias, e para tentar diminuir seus efeitos colaterais já que sua ação antineoplásica foi comprovada. A compreensão da epigenética, mecanismos envolvidos na ativação e silenciamento de genes, permite a criação de novos modelos para o tratamento de doenças como o câncer.