Bioquímica do Câncer: Como o vírus HPV pode induzir a formação de câncer

Os vírus tumorais, aqueles que levam a formação de tumores, começaram a ser bastante estudados por volta da década de 1970, pois se suspeitava que eles fossem responsáveis por vários cânceres humanos. Apesar dessa suspeita não ter sido e nem ser verdadeira mostrando que apenas alguns cânceres são induzidos por vírus, o estudo foi de grande valia para pesquisas em câncer. Foi a partir desse momento que o câncer se tornou uma doença de genes, e assim sua genética e molecularidade puderam ser exploradas. Um tipo de vírus tumoral humano é o HPV, melhor dizendo HPVs, pois são vários vírus que constituem a família Papilomaviridae. HPV é a abreviatura de Human Papiloma Virus (papiloma vírus humano), mais de 150 tipos já foram identificados até o momento. São partículas virais com formas icosaédricas que não possuem envelope viral, seu material genético é o DNA circular de dupla fita. O HPV está relacionado com o surgimento de tumores benignos como verrugas, papilomas e condilomas, e com tumores malignos (neoplasias) podendo gerar câncer de cabeça e pescoço, carcinomas anogenitais, e estando principalmente relacionado ao câncer cervical ou mais conhecido como câncer de colo do útero. Quando relacionado a neoplasias esses vírus se dividem em dois grupos: HPVs de baixo risco e de alto risco oncogênico. Podem também ser classificados de acordo com o tropismo em dois grupos: mucosotrópicos, que infectam as mucosas, e cutaneotrópicos, que infectam a epiderme. O alvo de infecção do HPV são células epiteliais tanto mucosas quanto cutâneas do tecido epitelial pavimentoso estratificado. O ciclo de vida desse vírus depende da diferenciação celular, inicialmente eles infectam as células basais que estão em divisão e que posteriormente sofrerão diferenciação, sendo importante para promover a infecção viral. O genoma viral apresenta cerca de 9 a 10 genes e é dividido em duas regiões: região precoce ou E (do inglês, early), constituída por 7 ou 8 genes, e região tardia ou L (do inglês, late) com o restante dos genes.

Funções dos genes das regiões E e L do HPV

O HPV ao infectar uma célula incorpora seu DNA ao genoma do hospedeiro, primeiramente ocorre uma linearização do DNA circular viral e posteriormente sua inserção ao DNA do hospedeiro. Nesse processo de inserção o genoma viral perde o gene E2, responsável pelo controle da transcrição. Como consequência disso, há uma superexpressão dos demais genes virais gerando grande aumento na quantidade de proteínas responsáveis pelo estímulo da proliferação e transformação celular, proteínas E6 e E7. É dessa forma que o HPV é capaz de iniciar um processo maligno na célula, pois os genes E6 e E7 são capazes de se ligar a proteínas importantes na regulação do ciclo celular, como as proteínas supressoras de tumor pRb e p53, resultando na degradação ou inativação delas e consequentemente desregulando o ciclo celular. O gene E7 produz a proteína E7, sendo esta encontrada no citoplasma e provavelmente possa estar presente também no núcleo. A proteína E7 se liga a proteína pRb, cuja função é atuar na inibição do ciclo celular. Essa proteína é produzida por um gene supressor de tumor, o Rb1, logo age na supressão de tumores. A maneira como a proteína pRb é capaz de inibir o ciclo se deve a sua capacidade de capturar o fator de transcrição E2F, e assim impedindo-o de promover a transcrição de genes necessários para a replicação do DNA na fase S. Essa proteína é fosforilada pelo complexo CDK-ciclina e quando se encontra nesse estado ela não é capaz de capturar o fator de transcrição E2F, e este fica livre para estimular a transcrição dos genes e assim promover a continuidade do ciclo. Quando a pRb se encontra desfosforilada ela impede a progressão do ciclo celular, pois se liga ao E2F. A proteína viral E7 é capaz de se ligar a pRb e torná-la inativa, com isso o fator de transcrição E2F fica livre gerando um estímulo excessivo para a proliferação da célula.

Outra proteína viral que atua na desregulação do ciclo celular é a E6, produzida pelo gene E6. Essa proteína é capaz de gerar a degradação da proteína p53, sendo esta responsável por monitorar danos na molécula de DNA. A proteína p53 é produto da transcrição do gene p53, e sua função é fazer um checkpoint na molécula de DNA para detectar possíveis erros. Ela também atua como fator de transcrição promovendo assim a transcrição de genes alvos, como o produtor da proteína p21, cuja função é bloquear o ciclo celular. Quando ocorre algum dano ao DNA os níveis de p53 são elevados, em resposta a isso o gene produtor da proteína p21 é transcrito produzindo-a. A p21 bloqueará o ciclo celular na fase G1, permitindo o reparo e a eliminação do dano do DNA. A proteína viral E6 possui a capacidade de se ligar a proteína celular E6AP, que funciona como uma ubiquitina-ligase ligando a proteína p53. Ocorre assim a ubiquitinação da p53, que no ciclo celular é um código para degradação. Com a proteína p53 degradada, a célula perde a capacidade de reparar os possíveis danos do DNA, e assim a divisão celular passa a ocorrer sem reparo aumentando muito as chances da célula se tornar neoplásica. É desta maneira que os vírus HPVs podem induzir a formação de câncer, atuando na modificação dos mecanismos de controle e reparo do ciclo celular.