Câncer de Pâncreas

Steve Jobs

O câncer de Pâncreas é uma doença muito agressiva que ocorre mais em idades avançadas e principalmente em homens. O local mais comum de ocorrer é na cabeça do pâncreas e nas ilhotas pancreáticas. Os tipos mais conhecidos de tumores de pâncreas são os tumores exócrinos e os tumores endócrinos. Os tumores exócrinos crescem nos dutos responsáveis pela produção de enzimas que ajudam na digestão e os endócrinos se formam em células especializadas na produção de hormônios, como a insulina e o glucagon (ambos relacionados a diabetes). Entre os exócrinos esta o adenocarcinoma ductal primário, tipo responsável por cerca de 95% dos casos de câncer de pâncreas no mundo e é a forma mais agressiva da doença, pois suas células se multiplicam muito rapidamente. O outro tipo de exemplo de tumor endócrino, bem menos agressivo, é o carcinoma neuroendócrino de pâncreas, que possui desenvolvimento mais lento. Recentemente esse tipo de câncer foi diagnosticado no cofundador da Apple: Steve Jobs. O tumor se desenvolveu na parte endócrina e chegou ao fígado  gerando metástase. Outro famoso que também enfrentou uma luta contra essa doença foi Patrick Swayze, ator de Dirty Dance e Ghost.

Patrick Swayze

Infelizmente, os sintomas dessa doença só aprecem nos estágios mais avançados da doença, que podem ser dor ou icterícia e perda de peso. A perda de peso pode ocorrer pela deficiência de enzimas pancreáticas quando os ductos pancreáticos são obstruídos pelo tumor ocorrendo baixa absorção dos nutrientes.  

Os principais fatores relacionados ao câncer de pâncreas são a obesidade, alimentação, como excesso de gordura, diabetes mellitus, erros genéticos e o tabagismo. Existe um motivo comum que pode explicar o câncer de pâncreas na obesidade, na diabetes mellitus e com excesso de comida gordurosa que é a resistência a insulina.

O tecido adiposo libera entre outras substancias peptídeos hormonais como leptina, adiponectina, que podem estimular a angiogênese e aumentar a expressão das metaloproteinases. Ele também leibera resistina, citocinas inflamatórias como o fator de necrose tumoral alfa (TNFa), interleucina-6 (IL-6) e fator transformador de crescimento b (TGF- b). O aumento da liberação de ácidos graxos livres, resistina,TNFa,IL-6 pelo tecido adiposo e a redução da liberação de  adiponectina dão origem a resistência a insulina(FONSECA, E. A. I. Influência da Obesidade e da Resistência à Insulina sobre o Desenvolvimento Tumoral: Efeito da Metformina). Normalmente a quantidade de gordura corporal é proporcional ao grau de resistência a insulina. Como a captação de glicose pelos tecidos diminui, o pâncreas passa a secretar mais insulina, essa hiperinsulimia pode gerar o câncer de pâncreas. A insulina promove o crescimento do tumor por estimular o aumento do IGF-1 (fator que estimula o crescimento celular, assim como a insulina) e também é graças a ele que aumenta a síntese de VEGF(fator de crescimento endotelial vascular) podendo causar a angiogênese. Na obesidade são gerados vários tipos de radicais livres que podem danificar o DNA gerando uma mutação.

De acordo com os estudos da autora Maria Adelaide A. Pereira do artigo Diabetes mellitus e carcinoma ductal de pâncreas, a diabetes mellitus pode tanto induzir ao câncer de pâncreas como o câncer de pâncreas pode induzir a diabetes mellitus. O câncer de pâncreas pode desencadear a diabetes mellitus pelo aumento da produção, pelas células beta da ilhota pancreática, do polipeptideo pancreático amilina secretado em quantidades equimolares a insulina em resposta a elevação da glicemia. Em pacientes com câncer de pâncreas a produção de amilina aumenta sem que a de insulina aumente também. A amilina inibe a síntese de glicogênio hepático e provoca resistência à insulina, por isso ela pode ser uma das responsáveis pelo câncer de pâncreas. Já a diabetes mellitus pode também ser um fator de risco para o desencadeamento do câncer de pâncreas. Isso pode ocorrer pela hiperplasia das células das ilhotas beta. Um tumor nessas células causa o hiperinsulinismo e junto com o aumento da expressão de receptores de IGF-1 pode promover o crescimento de células portadoras de mutações.

A ativação do gene K-ras no códon 12, a mutação do gene p53 no cromossomo 17 e uma expressão exagerada do receptor de VEGF são as principais causas relacionadas ao câncer de pâncreas. Outras causas estão  relacionadas a deleções de genes de supressão tumoral que resultaram na perda do gene do retinoblastoma e no gene da polipose adenomatosa coli (APC). Esses genes codificam enzimas que reparam alterações do DNA potencialmente patológicas que ocorrem durante a replicação do material genético.

Os dois principais carcínogenos que provavelmente são responsáveis pelo carcinoma pancreático são o benzo-a-pireno e as nitrosaminas tabaco-específicas, ambos presentes no cigarro, que chegam ao pâncreas tanto pelo sangue quanto pela bile entrando em contato com o ducto pancreático. Ao entrar na célula são alterados por processos metabólicos. As enzimas pertencentes à classe do citocromo P-450(Cyps) são as responsáveis por oxidar os HAPs(hidrocarbonetos aromáticos policíclicos) e converte-los em moléculas fáceis de serem excretadas para não prejudicar a célula. Entretanto, quando os hidrocarbonetos policíclicos são oxidados eles se tornam moléculas altamente reativas com o DNA e assim podem causar mutações (figura 2). A função principal das enzimas P-450 de livrar a célula desses compostos é invertida ao transformar os HPAs, que eram procarcinógenos quimicamente inertes e não reativos,em carcinógenos terminais altamente reativos podendo atacar diretamente o DNA. Mesmo a estrutura das bases viradas para dentro na hélice dupla de DNA ser uma proteção dos ataques de agentes químicos, os HAPs possuem a capacidade de formar ligações covalentes com várias bases, formando um aduto de DNA. Os carcinógenos terminais são extremamente reativos e possuem tempo de vida muito baixo, por isso atacam as primeiras células onde entram.

Figura 2 - Metabolismo do benzo-a-pireno.

Um dos tratamentos é com o uso de cirurgia, se a doença estiver no início, por isso ela possui alta taxa de mortalidade. Pode-se retirar o pâncreas inteiro ou caso a doença tenha se espalhado retirar a vesícula biliar, o duodeno, parte distal do estomago e parte do fígado.

REFERÊNCIAS

DAHELE, M.; FEARON, K. C. H. Imunomodulação lipídica e câncer. In:_____Dieta, Nutrição e Câncer. 1.ed. São Paulo: Editora Atheneu, 2006. p. 679-688.

FONSECA, E. A. I. Influência da Obesidade e da Resistência à Insulina sobre o Desenvolvimento Tumoral: Efeito da Metformina. 2010. 40f. Tese (Mestrado em Farmacologia) – Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade de São Paulo, São Paulo.

LUIGI, B. Câncer de Pâncreas. In:_____Bogliolo Patologia. 7.ed. São Paulo: Ganabara Koogan, 2006. p. 1492.


PEREIRA, A. A. M. Diabetes mellitus e carcinoma ductal de pâncreas. 2002. Arquivo Brasileiro de Endocrinologia e Metabologia vol.46 no.6 São Paulo

Postado por: Lara Cristina Ribeiro Pereira

Epigenética e câncer

Os mecanismos epigenéticos são importantes no desenvolvimento e crescimento celular, sendo eles fundamentais na alteração de genes que levam à formação de tumores. Mas primeiramente o que vem a ser a epigenética!? A epigenética é definida como modificações do genoma, alterações da cromatina e do DNA, que são estáveis nas divisões celulares sendo herdáveis durante estas, e que não envolve uma mudança na sequência de nucleotídeos. Observam-se mudanças herdadas nas funções dos genes, mas que não representam alterações nas sequências de bases nucleotídicas da molécula de DNA. Mudanças fenotípicas que serão transmitidas aos descendentes podem ser ocasionadas por modificações ambientais, pois os padrões epigenéticos são sensíveis a estas. A acessibilidade da cromatina para que assim ocorra regulação transcricional através de modificações do DNA e dos nucleossomos, acontece devido à atuação dos mecanismos epigenéticos, sendo os principais: alterações nas histonas e no padrão de metilação do DNA. A expressão gênica está intimamente relacionada com mudanças estruturais da cromatina. Os genes são transcritos quando a cromatina não se encontra condensada, e a expressão dos genes fica inativada quando a cromatina está condensada. Esse dinamismo da cromatina, ora condensada ora descondensada, é controlado pelos padrões epigenéticos, metilação do DNA e modificação das histonas.



Metilação do DNA

 A metilação do DNA silencia a expressão dos genes, quando ele se encontra hipermetilado a cromatina fica inativa, e quando está hipometilado a cromatina está ativa, permitindo a transcrição dos genes. O processo de metilação do DNA se dá através da adição de um grupo metil à citosina, pelas enzimas metiltransferases de DNA. Essas enzimas adicionam um grupo metil ao carbono 5 da citosina, gerando a 5-metilcitosina, sendo esta quimicamente instável podendo sofrer desaminação espontânea resultando em timina.



Metilação do DNA

 A metilação ocorre quase que exclusivamente nas repetições de C ao lado de G, que geralmente formam as chamadas ilhas CpG. Ricas em citosina e guanina, as ilhas CpG, se diferenciam do restante do genoma. A sequência CpG é um sinal para a metilação pelas metiltranferases, e em genes que são altamente expressos ela é encontrada na ponta 5’, região do promotor. Em genes com padrão de expressão restritos, a ilha CpG encontra-se logo após o sítio de iniciação da transcrição. Para serem transcritas as sequências de DNA não devem estar metiladas, e assim a metilação funciona como repressora da expressão gênica. No desenvolvimento de câncer a metilação possui um papel importante, por exemplo, a hipermetilação das ilhas CpG e a hipometilação de genes, podem ocasionar: o silenciamento de genes supressores de tumor e gerar o crescimento desordenado das células pelo favorecimento da transcrição dos protooncogenes, respectivamente. O crescimento celular normalmente é reprimido pelos genes supressores de tumor, dessa forma o silenciamento desses genes pode resultar na perda do controle da regulação negativa e proliferação celular gerando o aparecimento de neoplasias. Um exemplo de como isso ocorre é através da hipermetilação do gene supressor de tumor p16, que não permitirá a transcrição do gene para a produção da proteína p16. A função dessa proteína é se ligar a CDK impedindo sua ligação com a ciclina, causando assim uma interrupção do ciclo celular. Na ausência da p16, o complexo CDK-ciclina será formado e poderá fosforilar a pRb. Quando fosforilada a pRb não é capaz de capturar o fator de transcrição E2F, ficando este livre para estimular a transcrição de genes importantes para a continuidade do ciclo celular, podendo gerar um estímulo excessivo para a proliferação celular levando a formação de neoplasias. Algumas terapias, ainda poucas, já se utilizam da epigenética para o tratamento do câncer. Entre elas, o medicamento Azacitidina, utiliza nucleosídeos análogos as pirimidinas do DNA que irão se incorporar ao DNA que está em replicação e inibir a metilação, devido a inibição das metiltransferases, reativando os genes que foram silenciados previamente. Essa terapia está em estudo, para ser utilizada principalmente em doenças em que há hipermetilação de genes, como as síndromes mielodisplásicas e leucemias, e para tentar diminuir seus efeitos colaterais já que sua ação antineoplásica foi comprovada. A compreensão da epigenética, mecanismos envolvidos na ativação e silenciamento de genes, permite a criação de novos modelos para o tratamento de doenças como o câncer.



Fórmula da Azacitidina





Fontes: http://rubs.up.edu.br/arquivos/rubs/RUBS%20-%20N%C2%BA%203%20-%202008/Artigo%20-%20Epigen%C3%A9tica.pdf
http://genetica.ufcspa.edu.br/seminarios%20monitores/epigenetica_texto_2007.pdf
http://apps.einstein.br/revista/arquivos/PDF/1655-Einsteinv8n4_pg444-448.pdf
http://www.lookfortherapy.com/mesh_info.php?term=Azacitidina&lang=3

Postado por: Carla Borges Santos

Câncer de próstata

O câncer de próstata é um tipo de doença que atinge em maior quantidade homens com idade avançada. A próstata é um órgão muito susceptível a infecções, principalmente por causa da sua posição anatômica (o simples ato de sentar já pressiona a próstata).

A inflamação na próstata é a principal causa do desencadeamento do câncer. Essa inflamação pode estar relacionada à alimentação, como o consumo excessivo de gorduras, exposições a agentes infecciosos, presença de substancias carcinógenas, por exemplo, 2-amino-1-metil-6-phenylimidazo e 4,5-b piridina (PhIP), que derivam da carne queimada, trauma físico, ação hormonal anormal e a fatores genéticos (DE MARZO, A. M.; PLATZ, E. A.; SUTCLIFFE, S.; XU, J.; GRÖNBERG, H.; DRAKE, C. G.; NAKAI, Y.; ISAACS, W. B.; NELSON, W. G. Inflammation in prostate carcinogenesis), (Figura 1). Em algumas famílias a herança é autossômica dominante e nesse caso, o risco de um homem desenvolver carcinoma prostático se o pai ou um irmão tem o tumor é duas vezes maior. O ácido úrico também pode causar infecções na próstata devido a refluxo de urina ou a infecção urinária. A alta concentração desse ácido produz mais radicais superóxido que causam lesões no DNA das células da próstata.

Figura 1 - Tipos de inflamações na próstata.

Uma das funções das células epiteliais da próstata é de funcionar como uma barreira para agentes infecciosos. Para essa função ser mantida as células danificadas devem ser substituídas por divisão celular, aumentando assim o risco de mutação. Uma das conseqüências da inflamação é a liberação pelas células inflamatórias de compostos altamente reativos, como o superóxido, peróxido de hidrogênio e óxido nítrico podendo causar dano ao DNA das células epiteliais.  As células inflamatórias também secretam citocinas que estimulam a angiogênese.

No início da doença não há sintomas, por isso que os exames periódicos devem ser feitos para que a doença possa ser detectada precocemente. Geralmente ela é diagnosticada após um teste de PSA (antígeno prostático específico) elevado ou pelo exame físico (toque retal). Em células normais da próstata o PSA esta com níveis baixos, já em tumores benignos ou malignos seu nível é elevado e se for muito alto é provável que tenha ocorrido metástase linfonodais. As vezes, entretanto, o câncer de próstata causa sintomas semelhantes aos da hiperplasia prostática benigna, que é o aumento da proliferação de células prostáticas (aumento do tamanho da próstata). O PSA é um marcador tumoral, ou seja, uma substância produzida pelo tumor, que é útil na deteção do câncer. Ele é uma serino protease andrógeno-regulada pertencente á familia das calicreínas teciduais e é a principal proteína do sêmem. Há estudos que dizem que o PSA possa estar envolvido no crescimento celular.

Os hormônios sexuais masculinos, apesar de essenciais, também podem estar envolvidos  estão envolvidos no desenvolvimento do câncer de próstata, se eles estiverem em níveis aumentados, de acordo com estudos presentes no artigo Inflammation in prostate carcinogenesis. A testosterona é convertida pela enzima 5-a-redutase em um composto mais ativo, a diidrotestosterona(DHT). A DHT e a testosterona vão para o núcleo e ativam os genes relacionados à divisão celular da próstata. A próstata neoplásica possui grande capacidade de reter e produzir elevadas concentrações de 5-2-diidrotestosterona, um hormônio que é necessário para o crescimento e dispersão da maioria das células cancerígenas. Para diferenciar a hiperplasia prostática benigna de uma célula cancerígena compara-se os níveis de PSA. No HPB os níveis são menores do que no câncer, mas maiores do que em células normais. Outro hormônio que pode causar inflamação na próstata é o estrógeno. Uma alta concentração pode afetar o desenvolvimento e crescimento da próstata e causar também PIN. A neoplasia intra-epitelial prostática (PIN) é o mais provável precursor do câncer de próstata. Ela é caracterizada pela proliferação anormal de células nos ductos prostáticos e glândulas, podendo ser até confundida com o câncer.

O tratamento do câncer de próstata é quase sempre por meio de cirúrgica (prostatectomia radical), quando diagnosticado na fase inicial. São exemplos de outros tratamentos, a radioterapia, a hormônioterapia, irradiação interstical e criocirurgia. A orquiectomia bilateral é ainda considerada o principal tratamento endócrino no carcinoma da próstata.

REFERÊNCIAS

DE MARZO, A. M.; PLATZ, E. A.; SUTCLIFFE, S.; XU, J.; GRÖNBERG, H.; DRAKE, C. G.; NAKAI, Y.; ISAACS, W. B.; NELSON, W. G. Inflammation in prostate carcinogenesis. Nature Publishing Group, Londres, v. 7, april, 2007. p. 256-269.

DZIK, C.; SROUGI, M. Dieta e Câncer de Próstata. In:_____Dieta, Nutrição e Câncer. 1.ed. São Paulo: Editora Atheneu, 2006. p. 231-237.

LAUXEN, P. F. Evolução da neoplasia intra-epitelial prostática. Monografia (Trabalho de Conclusão de Curso em Medicina) – Universidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis, 2006.

LUIGI, B. Câncer Prostático. In:_____Bogliolo Patologia. 7.ed. São Paulo: Ganabara Koogan, 2006. p. 1492.

Postado por: Lara Cristina Ribeiro Pereira

Chá verde e o câncer

O chá verde é constituído entre outras substâncias pelos flavonóides e catequinas. A catequina é muito conhecida quando relacionada a estética, pois uma de suas funções é no  emagrecimento, mas a função mais importante atualmente esta relacionada a um fator que leva a destruição de células cancerígenas. Os flavonóides podem ter ação anti-inflamatória, anti-alérgica e anti-hemorrágica também. As propriedades da catequina estão relacionadas com a presença em sua estrutura de radicais ligados aos seus anéis. Os radicais hidroxil na posição 5’ e 3’ do anel B foram capazes de induzir apoptose da célula e a adição de um grupo 3-Ogalato na posição cis aumenta sua atividade na apoptose e no combate a radicais livres.

Estrutura típica das catequinas

Os radicais livres fazem lesões no tecido e são exemplos o ânion superóxido, o radical hidroxil, óxido nítrico e o peróxido de hidrogênio. A atividade antioxidante das catequinas deve-se ao mecanismo de transferência de elétron delas para os radicais livres estabilizando-os.

O principal agente quimiopreventivo da catequina é a epigalocatequina-3-galato (EGCG), que quando isolada induz a apoptose em células tumorais. Isso é possível pela grande afinidade da EGCG com a camada lipídica da membrana celular que permite a entrada no núcleo das células tumorais.

Exemplo de catequina (EGCG)

A EGCG pode inibir a característica invasiva da célula tumoral e a angiogênese por meio da retirada de radicais oxigênio evitando a nutrição, crescimento da massa tumoral e metástase. Ela também bloqueia o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e induz a apoptose de células tumorais endoteliais. Estudos mostram que o consumo do chá verde aumenta a concentração na célula tumoral de dexorrubicina- substância que ataca as células neoplásicas-, mas não aumenta nas normais.

A inibição do fator NF-KB pela EGCG resultou em ativação das caspases levando a apoptose de células tumorais (WAITZBERG, D. L.; RAVACCI, G. R. Chá Verde e Câncer). A EGCG também prejudica a ação da uroquinase, que é uma hidrolase que degrada a membrana interna e a matriz extracelular. Outras proteínas (metanoproteinases) também são impedidas pela EGCG de degradar a membrana celular por evitar a ligação que esta faz com o zinco nas metanoproteinases.

De acordo com os estudos do artigo O chá verde e suas ações como quimioprotetor,  as catequinas do chá verde têm demonstrado várias atividades quimioprotetora importantes que poderão prevenir e tratar diferentes tipos de câncer, como por exemplo, no câncer de pulmão, pois em ratos constatou-se a inibição da proliferação celular e a indução a apoptose nas células cancerígenas e também no câncer de pele quando aplicada à pele do rato previne a lesão induzida pelos raios UVB devido a sua ação antioxidante, diminuindo a formação de radicais livres.

REFERÊNCIAS

SCHMITZ, W.; SAITO, A. Y.; ESTEVÃO, D.; SARIDAKIS, H. O. O chá verde e suas ações como quimioprotetor. Semina: Ciências Biológicas e da Saúde, Londrina, v. 26, n. 2, jul./dez., 2005. p.119-130.

WAITZBERG, D. L.; RAVACCI, G. R. Chá Verde e Câncer. In:_____Dieta, Nutrição e Câncer. 1.ed. São Paulo: Editora Atheneu, 2006. p. 715-723.

Postado por: Lara Cristina Ribeiro Pereira

Sedentarismo e Câncer

Galera do sofá, hoje o post é para vocês!

Mas o que é sedentarismo, afinal?

O sedentarismo é uma condição caracterizada pela falta de exercícios físicos regulares suficientes para a vida de um indivíduo, podendo trazer-lhe riscos à saúde. Sedentarismo não significa a falta de prática de esportes, uma vez que há vários exercícios físicos como limpar a casa, caminhar até a faculdade,etc, permitindo que o indíviduo praticante de tais exercícios não seja classificado como sedentário. O termo-chave para o sedentarismo é: pequeno gasto energético, uma pessoa sedentária possui um reduzido gasto energético devido à falta de exercícios físicos regulares.

É comprovado na literatura que pessoas sedentárias possuem maior predisposição a desenvolver certos tipos de câncer, dentre os quais podemos citar:

- Câncer de cólon

- Câncer de próstata

- Câncer de endométrio

- Câncer de pâncreas

- Câncer de mama

Estima-se que o sedentarismo está associado a aproximadamente 5% de todos os casos de morte por câncer. A prática de exercícios físicos regulares tem sido associada não somente à menor predisposição de desenvolver um câncer, como também diminui a reincidência e aumenta a possibilidade de cura. Estudos recentes apontam que os principais tipos de câncer prevenidos com a prática de exercícios são bastante prevalentes na população: câncer de próstata, mama e intestino. Entretanto a causa de o sedentarismo ser tão influente na oncogênese não está completamente elucidada na literatura.

A relação dos exercícios físicos e a oncogênese pode ser evocada por diversos mecanismos biológicos. Os de maior aceitabilidade no meio científico considera que o trabalho muscular reduz:

   -   a concentração de insulina na corrente sanguínea

 - fatores de crescimento liberados pelo tecido adiposo

   -   quantidade de radicais livres

A concentração de insulina na corrente sanguínea tem sido associada ao câncer, uma vez que colaboram para o efeito de IGF-1 (fator de crescimento associado à insulina tipo 1), que atua na regulação do crescimento das células musculares e aumenta a suscetibilidade de células do organismo a se tornarem cancerosas.

Os fatores de crescimento liberados pelo tecido adiposo são capazes de estimular a multiplicação das células malignas.

 

O aumento dos radicais livres, conforme a postagem sobre a relação do álcool e o câncer, é capaz de causar dano à molécula do DNA, podendo levar a uma alteração genética que promova a oncogênese.

Além disso, há um componente do sistema imunitário que é a imunidade anti-tumoral, que tem como um de seus mediadores o sistema de fagócitos mononucleares (monócito-macrófago). Tal sistema de fagócitos é significativamente estimulado pelo stress induzido pelo esforço físico, o que contribui para explicar a relação existente entre o sedentarismo e o câncer.

Hoje, o exercício físico regular é utilizado como forma tanto de prevenção como de tratamento do câncer. Ser sedentário como mostra acima traz vários malefícios além da maior propensão à desenvolver o câncer.

Referências bibliográficas
- http://www.fade.up.pt/rpcd/_arquivo/artigos_soltos/vol.2_nr.2/08.pdf
- http://www.yourhealthbase.com/database/a109h.htm
- http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0102-67202011000200004&script=sci_arttext

Postado por: Érica Ribeiro Fontes de Lima

Álcool e Câncer

E aí galera da cachaça! Vou falar hoje sobre a possível influência do álcool no desenvolvimento de câncer. Primeiramente, faz-se necessário elucidar que o tipo de bebida alcoólica ingerida é um forte determinante da possibilidade de carcinogênese. Além disso, evidências diversas na literatura indicam que a ingestão de álcool em doses reduzidas pode ter efeito atenuante sobre a ação carcinogênica do álcool. Entretanto são apenas evidências, e atualmente não são consideradas suficientes para se classificar a ingestão de bebidas alcoólicas em baixas doses como forma preventiva de câncer.

Os principais tipos de câncer relacionados ao uso crônico de álcool são: câncer de boca, esôfago, faringe, laringe, fígado e mama. O desenvolvimento desses cânceres são resultados da metabolização do álcool no organismo.

Nesses 2 próximos parágrafos irei mostrar de forma sucinta a metabolização do álcool.

A maior parte do etanol ingerido sofre metabolização hepática pela ação da enzima álcool desidrogenase (ALDH), que converte o etanol em acetaldeído, conforme pode ser visto na figura acima. O acetaldeído produzido é convertido em acetato pela ação da enzima acetaldeído desidrogenase. A maior parte do acetato produzido é liberada na corrente sanguínea, onde pode atingir várias partes do organismo para participar de outras vias metabólicas.

Há também uma metabolização alternativa do álcool: o sistema de enzimas microssomais alternativas, que converte o etanol em acetaldeído pela ação do citocromo P450 2E1 ou CYP2E1 presente nas células do fígado.

Mas como o álcool pode afetar de fato o desenvolvimento do câncer? 

Há, em geral, dois tipos de estímulos induzidos pelo álcool que podem contribuir para o processo de carcinogênese:

- estímulos iniciadores ou mutagênicos: fatores que modificam a informação genética da célula (ex: vírus, radiação, substâncias químicas).
- estímulo promotores: fatores que estimulam a proliferação celular e geralmente não são mutagênicos (ex: ação de hormônios, inflamação crônica, substâncias químicas).

Tais estímulos combinados podem determinar o processo de oncogênese química, depende de tais estímulos, uma vez que é um processo sequencial que ocorre em 2 etapas: a etapa de iniciação (devido a estímulos iniciadores) e a etapa de promoção (devido a estímulos promotores). Aí é que está! Como já sabemos, o câncer é resultado de modificações genéticas que produzem alteração nos processos de controle de proliferação celular bem como diferenciação e controle da morte celular, o que define a carcinogênese. 

Certos metabólitos do álcool possuem efeito iniciadores e também promotores. A dose e o tipo de bebida influenciam criticamente no processo de oncogênese.

A metabolização do álcool pode gerar radicais livres e levar à oncogênese. Mas primeiro: o que são radicais livres? Os radicais livres são fragmentos moleculares com grande capacidade reativa e alguns deles são liberados no processo de metabolização do etanol. Evidências na literatura sugerem que o acetaldeído é o metabólito responsável pela gênese de tais radicais, sendo que há amplificação de seus efeitos com o uso excessivo de álcool, pois tal abuso de álcool promove o acúmulo de acetaldeído. Outro fator que promove o acúmulo de acetaldeído é uma isoforma de enzima acetaldeído desidrogenase - a ALDH2 - que tem menor eficiência na conversão do etanol a acetaldeído e é predominante na população japonesa e chinesa.

Em segundo lugar: como isso pode afetar o meu desempenho celular?

Os danos oxidativos provocados pelos radicais livres induzidos nas células e tecidos têm sido relacionados com a etiologia do câncer, uma vez que o alvo dos radicais livres pode ser a molécula de DNA. Tal dano pode induzir processos de mutagênese e carcinogênese.

Todos esses sinais descritos são mediados por proteínas que são moléculas essenciais para o funcionamento de qualquer célula.

- Ah meu Deus, e agora? Todas as bebidas alcoólicas que eu tomar podem ser um fator de câncer? 

O tipo de bebida é essencial para detectar o quanto dessa bebida afeta nos processos de carcinogênese. 

O câncer de trato digestivo alto e a dose de álcool ingerida possuem uma relação que segue uma curva de dose-efeito bem estabelecida, sendo que o aumento na dose implica maior risco de uma forma definitiva de desenvolvimento da doença. Pode-se concluir tal relação de acordo com o gráfico abaixo:

Entretanto, o tipo de bebida também é forte determinante da ação do álcool sobre a carcinogênese. O surgimento ou não do câncer se deve a um balanço entre a quantidade de fatores iniciadores e promotores versus fatores de proteção. Como exemplo da influência do tipo de bebida ingerida, podemos citar o vinho, que possui em sua composição o Reservatrol, o qual manifesta ação protetora sobre os efeitos do álcool.  Além disso, há flavonoides no vinho, que possuem potente ação antioxidante, prevenindo o material genético das células dos danos oxidativos que podem ser decorrentes de metabólitos do álcool.

De qualquer maneira o excesso de álcool pode promover o desenvolvimento de câncer. Dessa forma ele acaba se tornando um fator de risco para o desenvolvimento de câncer. Devemos tomar cuidado em todas as áreas da nossa vida para não exagerar na dose em nenhuma delas. Por isso um hábito mais saudável diminui os fatores de risco relacionados ao câncer.

Referências bibliográficas

http://www.cisa.org.br/categoria.html?FhIdTexto=9c9ee427b10f49b78c316de88c01bc0c&ret=&

http://www.inca.gov.br/enfermagem/docs/cap2.pdf

http://site.fmabc.br/admin/files/revistas/31amabc_supl2_11.pdf

http://www.scielo.br/pdf/rn/v12n2/v12n2a01.pdf

http://www.inca.gov.br/rbc/n_54/v01/pdf/revisao_2_pag_49a56.pdf

Postado por: Érica Ribeiro Fontes de Lima

Como o vírus HPV pode induzir a formação de câncer

Os vírus tumorais, aqueles que levam a formação de tumores, começaram a ser bastante estudados por volta da década de 1970, pois se suspeitava que eles fossem responsáveis por vários cânceres humanos. Apesar dessa suspeita não ter sido e nem ser verdadeira mostrando que apenas alguns cânceres são induzidos por vírus, o estudo foi de grande valia para pesquisas em câncer. Foi a partir desse momento que o câncer se tornou uma doença de genes, e assim sua genética e molecularidade puderam ser exploradas. Um tipo de vírus tumoral humano é o HPV, melhor dizendo HPVs, pois são vários vírus que constituem a família Papilomaviridae. HPV é a abreviatura de Human Papiloma Virus (papiloma vírus humano), mais de 150 tipos já foram identificados até o momento. São partículas virais com formas icosaédricas que não possuem envelope viral, seu material genético é o DNA circular de dupla fita.  O HPV está relacionado com o surgimento de tumores benignos como verrugas, papilomas e condilomas, e com tumores malignos (neoplasias) podendo gerar câncer de cabeça e pescoço, carcinomas anogenitais, e estando principalmente relacionado ao câncer cervical ou mais conhecido como câncer de colo do útero. Quando relacionado a neoplasias esses vírus se dividem em dois grupos: HPVs de baixo risco e de alto risco oncogênico. Podem também ser classificados de acordo com o tropismo em dois grupos: mucosotrópicos, que infectam as mucosas, e cutaneotrópicos, que infectam a epiderme. O alvo de infecção do HPV são células epiteliais tanto mucosas quanto cutâneas do tecido epitelial pavimentoso estratificado. O ciclo de vida desse vírus depende da diferenciação celular, inicialmente eles infectam as células basais que estão em divisão e que posteriormente sofrerão diferenciação, sendo importante para promover a infecção viral. O genoma viral apresenta cerca de 9 a 10 genes e é dividido em duas regiões: região precoce ou E (do inglês, early), constituída por 7 ou 8 genes, e região tardia ou L (do inglês, late) com o restante dos genes.

Funções dos genes das regiões E e L do HPV

 O HPV ao infectar uma célula incorpora seu DNA ao genoma do hospedeiro, primeiramente ocorre uma linearização do DNA circular viral e posteriormente sua inserção ao DNA do hospedeiro. Nesse processo de inserção o genoma viral perde o gene E2, responsável pelo controle da transcrição. Como consequência disso, há uma superexpressão dos demais genes virais gerando grande aumento na quantidade de proteínas responsáveis pelo estímulo da proliferação e transformação celular, proteínas E6 e E7. É dessa forma que o HPV é capaz de iniciar um processo maligno na célula, pois os genes E6 e E7 são capazes de se ligar a proteínas importantes na regulação do ciclo celular, como as proteínas supressoras de tumor pRb e p53, resultando na degradação ou inativação delas e consequentemente desregulando o ciclo celular. O gene E7 produz a proteína E7, sendo esta encontrada no citoplasma e provavelmente possa estar presente também no núcleo.  A proteína E7 se liga a proteína pRb, cuja função é atuar na inibição do ciclo celular.  Essa proteína é produzida por um gene supressor de tumor, o Rb1, logo age na supressão de tumores. A maneira como a proteína pRb é capaz de inibir o ciclo se deve a sua capacidade de capturar o fator de transcrição E2F, e assim impedindo-o de promover a transcrição de genes necessários para a replicação do DNA  na fase S. Essa proteína é fosforilada pelo complexo CDK-ciclina e quando se encontra nesse estado ela não é capaz de capturar o fator de transcrição E2F, e este fica livre para estimular a transcrição dos genes e assim promover a continuidade do ciclo. Quando a pRb se encontra desfosforilada ela impede a progressão do ciclo celular, pois se liga ao E2F. A proteína viral E7 é capaz de se ligar a pRb e torná-la inativa, com isso o fator de transcrição E2F fica livre gerando um estímulo excessivo para a proliferação da célula.

Outra proteína viral que atua na desregulação do ciclo celular é a E6, produzida pelo gene E6. Essa proteína é capaz de gerar a degradação da proteína p53, sendo esta responsável por monitorar danos na molécula de DNA. A proteína p53 é produto da transcrição do gene p53, e sua função é fazer um checkpoint na molécula de DNA para detectar possíveis erros. Ela também atua como fator de transcrição promovendo assim a transcrição de genes alvos, como o produtor da proteína p21, cuja função é bloquear o ciclo celular. Quando ocorre algum dano ao DNA os níveis de p53 são elevados, em resposta a isso o gene produtor da proteína p21 é transcrito produzindo-a. A p21 bloqueará o ciclo celular na fase G1, permitindo o reparo e a eliminação do dano do DNA. A proteína viral E6 possui a capacidade de se ligar a proteína celular E6AP, que funciona como uma ubiquitina-ligase ligando a proteína p53. Ocorre assim a ubiquitinação da p53, que no ciclo celular é um código para degradação. Com a proteína p53 degradada, a célula perde a capacidade de reparar os possíveis danos do DNA, e assim a divisão celular passa a ocorrer sem reparo aumentando muito as chances da célula se tornar neoplásica. É desta maneira que os vírus HPVs podem induzir a formação de câncer, atuando na modificação dos mecanismos de controle e reparo do ciclo celular.

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Fontes: http://www.biotecnologia.com.br/revista/bio29/hpv.pdf

WEINBERG, Robert A. A biologia do câncer. Porto Alegre: Artmed, 2008

Postado por: Carla Borges Santos